home

 

lepra, melaatsheid

register

 

overzicht bacteriŽn

te

Gerhard Armauer Hansen
(1841-1912)

 

 

Mycobacterium leprae

 

n

 

 

 

  Algemeen
Lepra is gevreesd vanwege de misvormingen en het daarmee samenhangende sociale stigma. In de Middeleeuwen werden lijders aan de ziekte (melaatsen) legaal dood verklaard en verstoten. Mijlpalen in de geschiedenis van lepra zijn de ontdekking van de verwekker door Hansen in 1873, de introductie van de sulfatherapie in 1941, de ontwikkeling van de techniek de bacterie te laten groeien in de voetzool van de muis in 1960, de ontdekking van groei van de bacterie in de armadillo (Dasypus novemcinctus, het negenbandig gordeldier) in 1971, en de introductie van de combinatietherapie (multi drug therapy (MDT): dapson/rifampicine/clofazimine) in 1982.

Ziekte

Verwekker
Mycobacterium leprae iseen zuurvaste staaf die veel op de tuberkelbacterie lijkt en affiniteit heeft met schwannscellen. Men is nog niet in staat de bacterie in vitro te kweken. Voor onderzoeksdoeleinden is het mogelijk de bacterie te kweken in de armadillo of de voetzool van de muis. M. leprae heeft een zeer lange delingstijd van 11 tot 13 dagen. De bacteriŽn zijn in lepromateuze weefselpreparaten te zien als dichte bundels voornamelijk intracellulair gelegen staafjes.
De dikke lipide-envelop beschermt de bacterie tegen veel bactericide middelen en tegen afbraak in de macrofaag.

Pathogenese
Men veronderstelt dat M. leprae zich via respiratoire overdracht (druppelinfectie door multibacillaire patiŽnten) hematogeen verspreidt. De verwekker groeit obligaat intracellulair met name in macrofagen en schwannscellen. De expressie van de ziekte hangt af van de mate van specifieke cellulaire immuniteit tegen M. leprae. Het al dan niet ontstaan van deze immuniteit is multicausaal: de route van infectie (via de huid of via slijmvliezen), genetische factoren, ťn contact met andere bacteriŽle antigene determinanten van omgevingsbacteriŽn die verwant zijn aan M. leprae, spelen een rol. Bij de tuberculoÔde patiŽnt (zie par. 2.4) is de specifieke cellulaire immuniteit sterk aanwezig, bij de lepromateuze patiŽnt is deze echter vrijwel afwezig.

Incubatieperiode
De incubatietijd van lepra varieert van minder dan een jaar tot tientallen jaren, maar is meestal 2 tot 5 jaar voor tuberculoÔde patiŽnten en 7 tot 12 jaar voor lepromateuze patiŽnten.

Ziekteverschijnselen
Of kolonisatie met M. leprae leidt tot infectie en ziekte is afhankelijk van de weerstand van de gastheer en genetische factoren. Waarschijnlijk maakt circa 90-95% van de geÔnfecteerden de ziekte subklinisch door en herstelt volledig.
Bij een minderheid van de geÔnfecteerden (circa 5-10%) treden verschijnselen van lepra op. Deze kunnen vanzelf genezen (75%) of leiden tot uitgebreide polyneuropathieŽn en/of huidafwijkingen.
In de huid manifesteert de ziekte zich met een grote variatie van huidlaesies. Meestal gaat het hier om ťťn of meerdere gehypopigmenteerde of erythemateuze laesies met sensibiliteitsverlies binnen deze laesie(s). (Hast89)
Bij zenuwaantasting ontstaan sensibiliteitsverlies en paresen. Door het sensibiliteitsverlies ontstaan er gemakkelijker (pijnloze) verwondingen en ulceraties. Door paresen kunnen contracturen ontstaan van handen en voeten; tevens kan het onvermogen ontstaan om de ogen te sluiten (lagophthalmus), wat kan leiden tot blindheid.
Naast de huid en perifere zenuwen kunnen ook andere organen worden aangetast zoals ogen, testis en bot (resorptie).

Het lepraspectrum wordt onderverdeeld in vijf groepen:

  • tuberculoÔd (TT),
  • borderline tuberculoÔd (BT),
  • mid-borderline (BB),
  • borderline lepromateus (BL),
  • lepromateus (LL).

Er zijn regionale verschillen in verdeling over de verschillende beloopvormen. Tevens bestaat er een indeterminate lepra (I), die ofwel spontaan geneest, ofwel zich ontwikkelt tot ťťn van de vormen van lepra.
Indeterminate lepra(I) is een gehypopigmenteerde maculaire laesie. Het is nog onduidelijk in welke richting van het spectrum de ziekte zich zal begeven. Slechts de huid is aangedaan.

Bij tuberculoÔde lepra (TT) bestaat een krachtige cellulaire immuunreactie waardoor er slechts weinig ziekteverschijnselen optreden en er geen bacteriŽn aantoonbaar zijn. Huidlaesies treden op in de vorm van anesthetische en anhidrotische maculae of plaques. De laesies zijn altijd beperkt in aantal en komen asymmetrisch voor. De zenuwtakjes in de huidlaesie zijn aangetast. Soms is er een verdikte perifere zenuw in de nabijheid van de huidlaesie.
De infectie is altijd sterk gelokaliseerd en nooit gedissemineerd. Zenuwaantasting betreft zowel de motoriek als de sensibiliteit.

PatiŽnten met borderline lepra (de grootste groep) hebben verschijnselen van zowel tuberculoÔde als van lepromateuze lepra. Er wordt onderscheid gemaakt in mid-borderline (BB), meer tuberculoÔde (BT) en meer lepromateuze borderline (BL). Sommigen blijven stationair, maar anderen kunnen meer tuberculoÔde of meer lepromateuze verschijnselen ontwikkelen.

Bij lepromateuze lepra (LL) is de specifieke cellulaire immuunrespons afwezig en zijn ongeremd groeiende leprabacteriŽn te vinden in de huid, de zenuwen en het reticulo-endotheliaal systeem. Ook kan er een invasie zijn van ogen, testis, botten en slijmvliezen van mond, neus, farynx, larynx en trachea. De huid en perifere zenuwen zijn beide, en wel symmetrisch aangedaan. Het neustussenschot kan ulcereren en perforeren met als resultaat een (ingezakte) 'zadel≠neus'. Verkorting van vingers en tenen kan optreden ten gevolge van botresorptie. Ook kan madarosis (verlies van wenkbrauwen en wimpers) voorkomen.

Om diagnostiek en therapiekeuze in endemische landen ook in eenvoudige perifere kliniekjes te kunnen uitvoeren, introduceerde de WHO in 1998 een indeling in paucibacillaire en multibacillaire vorm gebaseerd op het aantal laesies. Paucibacillair zijn patiŽnten met 5 of minder laesies en multibacillair zijn patiŽnten met 6 of meer laesies. Binnen de paucibacillaire lepra wordt soms nog de Ďsingle lesion paucibacillary leprosyí (slechts ťťn laesie) onderscheiden van de overige paucibacillaire lepra (patiŽnten met 2 t/m 5 laesies). (WHO98).

Lepra heeft een sluipend beloop. De acute reacties (signalen van een verandering in het immunologisch systeem) zijn echter zeer heftig en vormen een medische urgentie. Er worden drie typen reacties onderscheiden:

De reversal reactie (type 1-reactie) betreft een cellulaire hypersensitiviteit, die tot uiting komt bij een instabiele immunologische status van de patiŽnt in de borderline groep. Klinisch uit zich deze reactie in het opvlammen van de reeds aanwezige huidlaesies en het ontstaan van nieuwe. Vaak treedt een acute neuritis op met een snel verlopend functieverlies. Deze reactie is te beschouwen als een vertraagd type overgevoeligheidsreactie.

Erythema nodosum leprosum (ENL, type 2-reactie) komt voor bij multibacillaire patiŽnten. De meest gangbare opvatting is dat het een door immuuncomplexen gemedieerde reactie betreft, waarbij de T-celactiviteit en TNFα een belangrijke rol spelen.

De derde reactievorm is het Luciofenomeen: dit is zeldzaam en treedt vrijwel alleen op bij patiŽnten van Mexicaanse origine. Het gaat hierbij om pijnlijke ulcererende purpura, die na genezing een litteken achterlaten. Het berust volgens de laatste inzichten op een cutane infarcering ten gevolge van trombotische processen bij een ontsteking van kleine bloedvaten (venulitis).

De ziekte is zelden de directe oorzaak van de dood, maar leidt indirect tot een lagere levensverwachting.

Verhoogde kans op ernstig beloop:

  • Tijdens en enige jaren na combinatietherapie is de kans op reacties verhoogd.
  • Onderbreken van de therapie geeft een grotere kans op ernstig beloop; goede voorlichting aan patiŽnt en familie is geboden.
  • Zwangerschap. Tijdens de zwangerschap en ook in de puberteit is er sprake van hormonale veranderingen en daardoor een veranderde immunostatus. Door veranderingen in het immunologische systeem worden leprareacties in gang gezet. De type 1-acute reacties treden met name post partum op, terwijl de type 2-reacties vroeg of laat in de zwangerschap tot uiting komen. Beide typen reacties kunnen nog langdurig tijdens de lactatieperiode voorkomen. Lepra tijdens de zwangerschap kan veilig en succesvol behandeld worden met combinatietherapie.

Onderzoek tot nu toe lijkt erop te wijzen dat hivinfectie niet leidt tot een ernstiger beloop van de lepra. (Usti06)

Immuniteit
De meeste mensen ontwikkelen een adequate afweerreactie en krijgen geen lepra. Indien de afweerreactie onvoldoende is, treden verschijnselen van lepra op. Het klinisch beeld dat vervolgens ontstaat, is afhankelijk van de ontstane immuniteit. Bij tuberculoÔde patiŽnten is de specifieke cellulaire immuniteit sterk aanwezig, bij de lepromateuze patiŽnt is deze echter vrijwel afwezig.
Zonder behandeling kan de immuniteit afnemen, waardoor de ziekte meer lepromateuze kenmerken kan krijgen (zogenaamde downgrading). Als gevolg van type 1-reactie kan de ziekte ook meer tuberculoÔde kenmerken krijgen (upgrading). De acute reacties worden beschouwd als een signaal van een verandering in het immunologische systeem. De precieze achtergrond van de veranderingen in de immuniteit is nog niet opgehelderd. Men veronderstelt dat het doormaken van lepra niet beschermend werkt tegen het opnieuw krijgen van lepra.

Diagnostiek

Microbiologische diagnostiek
Het aantonen van de bacterie in een preparaat van huidvocht (skinsmear) of huidbiopt. (WHO98) Wade-Fite- of ziehl-neelsenkleuring zijn technieken die gebruikt worden bij lepradiagnostiek.
Een PCR voor het opsporen van bacterieel DNA in neuswatten, biopten en skinsmears is mogelijk maar nog nauwelijks gebruikt bij de lepradiagnostiek. (Brit04)

Overige diagnostiek

Kliniek
Diagnostiek bij lepra berust op de aanwezigheid van ťťn of meer van de volgende criteria (bij iemand die nog geen volledige behandeling voor lepra heeft gehad):

  • gehypopigmenteerde of erythemateuze huidafwijking(en) met verlies van het fijne tastgevoel (dit kan getest worden door middel van een tot draadje gedraaid wattenbolletje);
  • betrokkenheid van perifere zenuwen, aangetoond door verdikte zenuwen en verlies van sensibiliteit, motorische uitval of autonome uitval;
  • het aantonen van de bacterie in een preparaat van huidvocht of huidbiopt (skinsmear) met behulp van Wade-Fite- of ziehl-neelsenkleuring. (WHO98).

Biopsie
Histopathologisch onderzoek van een huidbiopt, en zonodig van een zenuwbiopt in geval van verdenking op zogenaamde neurale lepra, is in Nederland een standaard diagnostische procedure.

Serologie
Serologie wordt momenteel (nog) niet veel gebruikt bij de diagnostiek van lepra. Wel wordt serologie gebruikt als hulpmiddel bij de classificatie van een nieuwe leprapatiŽnt (voor behandelingsdoeleinden) ťn het screenen van contacten van leprapatiŽnten om contacten met verhoogd risico op lepra op te sporen en eventueel (tijdig) te behandelen. (BŁhr03)
Er is een ELISA beschikbaar voor het aantonen van antistoffen tegen de terminale suikercomponent van het M. leprae-specifieke fenolische glycolipide-I. Deze antistoffen zijn aantoonbaar bij 90% van de patiŽnten met onbehandelde lepromateuze lepra, maar slechts bij 15-40% van de patiŽnten met paucibacillaire lepra, alsmede bij 1-5% van de gezonde controlepersonen. (Brit04)
Ook is er een laterale flow sneltest beschikbaar die binnen 10 minuten een uitslag geeft. Deze test is gebaseerd op dezelfde antistoffen tegen de terminale suikercomponent van het M. leprae-specifieke fenolische glycolipide-I en laat resultaten zien die vergelijkbaar zijn met de ELISA-test. (BŁhr03).

Besmetting

Reservoir
De mens is het enige reservoir van betekenis. Multibacillaire leprapatiŽnten gelden als de belangrijkste bron. Bij armadilloís in Noord-Amerika komt natuurlijke overdracht voor. Bij de mangabeyaap (Nigeria) en de chimpansee (Sierra Leone) is lepra gevonden. Er zijn geen aanwijzingen dat deze dieren een belangrijke besmettingsbron zijn voor de mens.

Besmettingsweg
Respiratoire overdracht via een druppelinfectie door multibacillaire patiŽnten wordt gezien als de belangrijkste besmettingsweg. Er is echter geen formeel bewijs dat dit ook daadwerkelijk zo is. BacteriŽn dringen het lichaam vooral via de bovenste luchtwegen binnen (mogelijk via slijmvlieslaesies). Ook via huidulcera en andere verwondingen kunnen patiŽnten bacteriŽn verspreiden. De overdracht via moedermelk en bijtende insecten is als mogelijkheid beschreven.

Besmettelijke periode
Het is onduidelijk vanaf welk moment een (onbehandelde) leprapatiŽnt mogelijk besmettelijk is.
Binnen 3 dagen na de start van therapie met rifampicine is een patiŽnt niet meer besmettelijk.

Besmettelijkheid
Lepra is gemakkelijk overdraagbaar getuige de hoge seroprevalentie die gevonden wordt in hoogendemische gebieden. Daar vindt overdracht met name plaats in het gezin, maar in mindere mate ook daarbuiten naar buren, buurtgenoten en mogelijk ook andere sociale contacten. (Moet06) De kans om geÔnfecteerd te raken, is bij gezinsleden van lepromateuze patiŽnten vier keer hoger dan bij die van tuberculoÔde patiŽnten. (Hast89).

Desinfectie
M. lepraeoverleeft in gedroogd neusslijm in een warm en vochtig klimaat tot 9 dagen. Rond het vriespunt kan de bacterie 2 weken overleven, hij overleeft bevriezing tot -80įC. Onder gunstige omstandigheden kan de bacterie veel langer overleven; 14-30 dagen is aangetoond. Verhitting tot 45įC gedurende 1 uur overleeft de bacterie niet, maar antigene activiteit blijft bestaan tot temperaturen boven de 100įC.

Verspreiding

Risicogroepen

In endemische gebieden: huisgenoten en daarmee vergelijkbare contacten van een persoon met lepra.
Lepra wordt met name gezien in de armere bevolkingsgroepen in laag- en middeninkomenlanden.

Verspreiding in de wereld
Sinds 2001 lijkt de incidentie van lepra wereldwijd langzaam af te nemen. In 2005 zijn er wereldwijd ongeveer 296.000 nieuwe leprapatiŽnten gediagnosticeerd. (WHO06)
De prevalentie is de afgelopen 20 jaar afgenomen van 5,2 miljoen (1985) tot ongeveer 222.000 geregistreerde gevallen begin 2006. (WHO05) Deze prevalentiedaling is het gevolg van de introductie van de combinatietherapie en de hiermee gepaard gaande gewijzigde registratie. Sinds de introductie van de combinatietherapie worden patiŽnten namelijk niet langer levenslang behandeld en geregistreerd, maar alleen gedurende de periode van de combinatietherapie. Ook zijn lepraregisters opgeschoond en is nŠ de introductie van de combinatietherapie de behandelduur hiervan nog weer verder ingekort. Dit alles dus met enorme prevalentiedalingen tot gevolg. De prevalentie en incidentie wisselen sterk per regio.

Voorkomen lepra in de wereld (2005) (WHO05):

  • Zuidoost-AziŽ
    0,79 /10.000 inwoners
    11,99/100.000 inwoners
  • (Tropisch) Afrika
    0,63/10.000 inwoners
    6,48/100.000 inwoners
  • Delen van Midden- en Zuid-Amerika
    0,39/10.000 inwoners
    5,00/100.000 inwoners

In 2005 kwam 82% van alle nieuwe lepragevallen uit een zestal landen: India, BraziliŽ, IndonesiŽ, D.R. Congo, Bangladesh en Nepal (in afnemend (absoluut) aantal nieuw gevonden gevallen). India vertegenwoordigt hierin het grootste deel met 54% van de wereldwijd nieuw gevonden gevallen. (WHO06)
Ook de verdeling van beloopvormen wisselt per regio. Deels berust dit op verschillen in definities voor de classificatie, deels op werkelijke verschillen. Het percentage lepromateuze lepra is over het algemeen hoger in Zuidoost-AziŽ en Amerika (meer dan de helft) dan in Afrika en India (minder dan de helft).

Voorkomen in Nederland
Lepra is in Nederland een importziekte. In de periode 1991-1997 werden er 68 gevallen van lepra gemeld bij GGDíen (60% mannen, 40% vrouwen). (Post94) Aangezien lepra per 1 april 1999 niet meer meldingsplichtig is, zijn er geen exacte recentere incidentiecijfers voor Nederland bekend. Echter, op basis van de aantallen nieuwe patiŽnten die in de gespecialiseerde centra in Nederland gezien zijn in de periode 2000 Ė 2006, is de schatting dat er jaarlijks circa 5-10 nieuwe patiŽnten gediagnosticeerd worden in Nederland.

Behandeling
In verband met het belang van (tijdige) herkenning en behandeling van complicaties is de behandeling en begeleiding van leprapatiŽnten binnen Nederland in een gespecialiseerd centrum (zie par. 10.2) geboden. De behandeling van lepra is langdurig en kan onderscheiden worden in chemotherapeutische behandeling en de revalidatie en/of rehabilitatie van reeds aanwezige invaliditeit.

Chemotherapeutische behandeling
Door de toename van resistentie voor dapson (4,4í-diamino-diphenylsulphone: DDS) is combinatietherapie van dapson, rifampicine en clofazimine momenteel de gangbare therapie.
De WHO beveelt in geval van paucibacillaire lepra aan om binnen een periode van maximaal 9 maanden 6 maanden therapie te geven van dapson 1dd 100 mg met daarbij ook steeds ťťn dosis rifampicine 600 mg per maand onder supervisie.
Bij multibacillaire lepra is het WHO-advies: dapson 1dd 100 mg en clofazimine 1dd 50 mg samen met rifampicine 600 mg eenmaal per maand en clofazimine 300 mg eenmaal per maand onder supervisie. Voor adequate therapie moeten de geneesmiddelen gedurende 12 maanden worden ingenomen. Dit regime dient binnen 18 maanden plaats te vinden. (WHO00)
In verband met de langdurige behandeling is ondersteuning van de therapietrouw van groot belang.

NB. BacteriŽn kunnen tot 20 jaar na therapie in granulomen gevonden worden; ze zijn dood en worden door het lichaam opgeruimd. Op sommige plaatsen kunnen soms intacte (zogenaamde Ďdormantí bacteriŽn) gevonden worden.

Een recidief wordt behandeld met dezelfde combinatietherapie. De acute reacties vereisen directe behandeling met prednison. Bij ENL is Thalidomide (Softenonģ; cave teratogeniciteit!) effectief gebleken.

Gerhard Armauer Hansen
Gerhard Henrik Armauer Hansen (Bergen, 29 juli 1841 Ė FlorÝ, 12 februari 1912) was een Noors arts die bekend werd door zijn ontdekking van de leprabacterie Mycobacterium leprae in 1873 als oorzaak van lepra. De ziekte wordt vanwege deze ontdekking in veel talen naar deze Hansen genoemd (Engels: Hansen disease).

Lepra in Noorwegen
Lepra komt in Noorwegen voor sinds de Vikingen in de 10e eeuw en de 11e eeuw delen van Ierland en Engeland veroverden. Zij namen Ierse meisjes mee naar Noorwegen en met hen waarschijnlijk ook de ziekte lepra. In de 19e eeuw kwam met name op het armoedige platteland lepra nog veel voor, in tegenstelling tot de rest van west-europa, waar de ziekte vrijwel verdwenen was. In Bergen bevond zich een speciaal ziekenhuis, waar men zich bezig hield met de verzorging van leprapatiŽnten en onderzoek naar de oorzaken van lepra.

Erfelijk of besmettelijk
In 1847 publiceerden 2 onderzoekers uit Bergen het boek Om Spedalskhed ("Over lepra"), waarin voor het eerst een duidelijke wetenschappelijk beschrijving werd gepresenteerd van lepra in zijn belangrijkste verschijningsvormen. De schrijvers, Daniel Cornelius Danielssen en Carl Wilhelm Boeck, constateerden daarin tevens dat 70% van de patiŽnten afkomstig was uit een familie waarin lepra voorkomt en dat lepra dus erfelijk bepaald moest zijn.

Armauer Hansen werkte enkele decennia later in hetzelfde ziekenhuis als jong lepra-arts, maar was niet overtuigd van de conclusies van zijn voorgangers. Hij was er zeker van dat de oorzaak van lepra onder de microscoop gevonden zou worden. Op 28 februari 1873 ontdekte Hansen de kleine staafvormige bacillen onder de microscoop.
Het duurde echter nog lang voor zijn ontdekking op juiste waarde werd geschat: Danielssen, in die tijd nog steeds verbonden aan hetzelfde lepraziekenhuis, bleef ervan overtuigd dat lepra erfelijk bepaald was. Hansen zelf moest voor de rechter zijn experimenten met leprapatiŽnten verdedigen en een Duitse student claimde dat hij de ontdekker was van de bacil.

Erkenning
In 1909, tijdens het 2e Internationale Lepra Congres in Bergen bleken alle lepradeskundigen er inmiddels wťl van overtuigd dat lepra besmettelijk was en werd Hansen als officiŽle ontdekker van de lepra-bacil erkend.