Seminoom

Acute myeloïde leukemie (AML)

Inleiding
Acute myeloïde leukemie (AML) is een zich snel ontwikkelende, levensbedreigende ziekte van het bloed waarbij kwaadaardige witte bloedcellen in het bloed en beenmerg worden vastgesteld. Myeloïde wil zeggen ‘op het beenmerg betrekking hebbende’, naar het Griekse ‘myelon’, dat merg betekent. Kenmerk van AML is de ongecontroleerde groei en deling (proliferatie) van onrijpe myeloïde witte bloedcellen. Normaal gesproken maakt het beenmerg stamcellen aan, die zich ontwikkelen tot verschillende typen bloedcellen met elk hun specifieke taak. Bij AML echter ontwikkelen de witte bloedcellen zich niet tot volwaardige bloedcellen, maar blijven ze steken in hun ontwikkeling. Dit wordt veroorzaakt door een mutatie als gevolg van een beschadiging in het DNA van de stamcel. Daardoor nemen de onrijpe cellen (myeloblasten) snel in aantal toe. Deze blasten stapelen zich op in het beenmerg en verdringen de cellen die normale witte en rode bloedcellen en bloedplaatjes produceren. Later kunnen deze onrijpe cellen ook in het bloed terecht komen en uiteindelijk ook in organen als de milt. De ziekte loopt fataal af indien deze niet binnen enkele weken tot maanden wordt behandeld.

Beenmerg en bloed

Beenmerg
Beenmerg is een sponsachtige substantie die zich in de holten van de beenderen bevindt. Het beenmerg bevindt zich bij volwassenen voornamelijk in de grote beenderen, de wervels en het bekken. Het beenmerg is verantwoordelijk voor de aanmaak van bloedcellen. Het beenmerg maakt stamcellen aan -de moedercellen van waaruit de bloedcellen zich ontwikkelen en specialiseren. De aanmaak van de diverse soorten bloedcellen wordt gestuurd door diverse, door het lichaam afgegeven, signalen (bepaalde eiwitten, ook wel cytokines of groeifactoren genoemd) waarop de stamcellen reageren en zo naar behoefte bloedcellen aanmaken. Normaal bestaat er een uitgebalanceerd evenwicht tussen de aanmaak en het afsterven van de diverse typen bloedcellen, waardoor er van elke soort precies voldoende aanwezig zijn om de specifieke taken uit te voeren. Bij leukemie is er echter sprake van een ongecontroleerde aanmaak van een (afhankelijk van het type leukemie) bepaalde soort witte bloedcellen.
Bloed
Ruim de helft van het bloed bestaat uit plasma, een vloeistof grotendeels samengesteld uit water, opgeloste zouten en eiwitten als albumine, immunoglobulinen (antistoffen) en stollingseiwitten, hormonen, vetten, suikers, mineralen, vitaminen en elektrolyten. De bloedcellen erin ontwikkelen zich in het beenmerg langs zgn. bloedcellijnen en zijn onder te verdelen in rode bloedcellen (erythrocyten), witte bloedcellen (leukocyten) en bloedplaatjes (trombocyten) en worden door het beenmerg aan het bloed afgegeven.
Tot de leukocyten behoren:

in de myeloïde lijn:

de granulocyten, het meest voorkomende type witte bloedcel, weer onder te verdelen in neutrofielen (40% tot 60% van het totaal aantal witte bloedcellen), eosinofielen en basofielen.

de monocyten

in de lymfatische lijn:

de lymfocyten, onder te verdelen in twee hoofdtypen: B-cellen en T-cellen.

Oorzaken, erfelijkheid en frequentie
De oorzaken van AML zijn nog grotendeels onbekend. Wel zijn er enkele factoren die mogelijk ermee in verband kunnen worden gebracht, zoals:

blootstelling aan ernstige straling
blootstelling aan benzeen over een langere periode
bepaalde genetische condities zoals het Down Syndroom bij kinderen
voorafgaande behandelingen met chemotherapie, bijv. voor andere types van kanker.

e schade aan de stamcel is geen erfelijke aangelegenheid, maar het gevolg van een in een bepaalde levensfase opgelopen beschadiging van een stamcel. De mutatie wordt derhalve niet aan de nakomelingen doorgegeven. AML kan zowel bij volwassenen als, in beperkte mate, bij kinderen voorkomen. De ziekte komt meer bij mannen dan bij vrouwen voor en naarmate de leeftijd toeneemt, neemt ook het aantal gevallen van AML toe. De gemiddelde leeftijd van de patiënten is 60 jaar. AML is een van de meest voorkomende soorten leukemie bij volwassenen. In Nederland komt de ziekte komt bij 1 op de 40.000 mensen voor.

Symptomen
De vermelde symptomen zijn niet specifiek voor AML. De signalen kunnen aanvankelijk gelijk zijn aan die bij griep en ook bij andere ziekten worden geconstateerd. Bij een leukemievorm als AML worden de symptomen veroorzaakt door een teveel aan abnormale witte bloedcellen en daardoor een tekort aan goede witte bloedcellen, rode bloedcellen en bloedplaatjes.
Symptomen kunnen zijn:

algemene zwakte en bleekheid
onverklaarbare, toenemende vermoeidheid
onverklaarbaar gewichtsverlies, verlies van eetlust
veelvuldig terugkerende kleine infecties, koorts
gemakkelijk ontstaan van blauwe plekken of bloedingen (bijv. neusbloedingen)
voorkomen van kleine rode stippen op het lichaam (puntbloedingen of petechieën)
tandvleesbloedingen (bijv. bij het tandenpoetsen)
pijn in beenderen en gewrichten
gezwollen lymfeklieren
een vol gevoel door een vergrote en uiteindelijk een pijnlijke milt.

Onderzoek en diagnose
Bij het onderzoek wordt onderzocht of er sprake is van acute leukemie of myelodysplasie (MDS) en wordt vastgesteld om welke soort acute leukemie het gaat. Om de diagnose AML te stellen wordt er, na lichamelijk onderzoek door de arts, een nader bloedonderzoek verricht. Indien de resultaten daarvan afwijkende bloedwaarden aangeven, zal een beenmergpunctie volgen. Dit gebeurt bijvoorbeeld wanneer het aantal leukocyten beduidend meer is dan 10.000 per kubieke mm, ofwel 10x109/L (10 miljard per liter), of als er juist sprake is van een sterk verlaagd aantal witte bloedcellen, of een verlaagd aantal bloedplaatjes.
Aan de hand van een beetje afgenomen beenmerg kan dan worden vastgesteld of er sprake is van leukemie en zo ja, welk type het betreft. Soms kan het noodzakelijk zijn een stukje bot uit te nemen (beenmergbiopsie). Dat beenmergpreparaat wordt onder de microscoop bekeken om het type leukemie zo goed mogelijk vast te stellen (volgens de classificatie van de World Health Organisation (WHO). Verder wordt vaak aanvullend immunologisch onderzoek gedaan om zeker te weten dat het om een AML (en bijv. niet om een Acute Lymfatische Leukemie) gaat.
Verder wordt chromosomen onderzoek en moleculair biologisch onderzoek verricht omdat dat inzicht geeft in het type leukemie en de graad van ernst van de AML. Meer dan 90% van de patiënten heeft anemie (bloedarmoede) en te weinig bloedplaatjes.Soms zijn de witte bloedcellen in het bloed sterk verhoogd, maar de witte bloedcelwaarde kan daarentegen ook ernstig verminderd zijn. Soms is er een gezwollen milt en soms ook opgezette lymfeklieren. Blauwe plekken, bloedingen van huid en tandvleesbloedingen kunnen voorkomen.
In enkele gevallen kan het zijn dat de ziekte via het centraal zenuwstelsel tot in de hersenen is doorgedrongen, of dat er sprake is van een ophoping van leukemiecellen op een bepaalde plaats in het weefsel of een orgaan (bijv. de huid of tandvlees) (zo’n ophoping van leukemiecellen heet een chloroma) (zie verderop in deze tekst).

Indeling in verschillende vormen
Beenmergonderzoek en bloedonderzoek dient voor het stellen van een exacte diagnose. Dit gebeurt met microscopisch onderzoek (de uiterlijke of morfologische kenmerken van de leukemie), immunologisch onderzoek, chromosomen-onderzoek en moleculair biologisch onderzoek naar bijzondere verworven (dus niet-erfelijke) genetische afwijkingen.
De WHO classificatie van AML is niet alleen gebaseerd op de morfologische eigenschappen van de cellen van de leukemie, maar ook op de voorgeschiedenis van de leukemie en de chromosoom- en genetische veranderingen, die in het laboratorium zijn vastgesteld. De prognose van diverse typen van leukemie loopt sterk uiteen. De prognose kan worden afgeleid uit de chromosomale of genetische kenmerken van de leukemie. Bepaalde leukemieën kunnen daardoor tegenwoordig een eigen op maat gesneden behandeling krijgen. Juist daarom is precies onderzoek naar de aard van de leukemie en een juiste indeling van de leukemie aan het begin bij de diagnose zo belangrijk.

Therapie gerelateerde AML (t-AML)
Therapie gerelateerde AML ontstaat in vele gevallen na chemotherapie voor een andere kwaadaardige ziekte. Dit is dus een vorm van secundaire leukemie. Er worden twee hoofdtypen onderkend:

t-AML na therapie met alkylerende (celdeling blokkerende) stoffen (voorbeeld: het cytostaticum cyclophosphamide)
t-AML na een therapie met een zogenaamde ‘topoisomerase II inhibitor’ (voorbeeld: het cytostaticum etoposide)

Chloroma’s
In zeldzame gevallen kan er bij AML sprake zijn van een zogenaamde geïsoleerde solide tumor ofwel chloroma. Een chloroma is een massa ophoping van leukemische cellen. Dit beeld staat ook bekend als granulocyten sarcoma. Chloroma’s kunnen voorkomen direct onder de huid, in het hoofd en de nek, in het centrale zenuwstelsel of in één van de andere organen. Chloroma’s worden ook als AML beschouwd. Nieuwe patiënten met chloroma’s worden dan ook –net zoals bij AML– behandeld met een zeer intensieve chemotherapie.

Indeling op grond van het beloop

Onbehandeld
Dit betreft de fase tot het moment van de diagnose. Een spontaan voorkomende AML is gedefinieerd als ‘de novo’ leukemie, dus in dat geval is er géén oorzaak te herleiden. Wanneer de patiënt vroeger behandeld is met chemotherapie of de leukemie is ontstaan uit een andere bloedziekte (bijv. myelodysplasie of MDS) spreken we van een secundaire leukemie.
In remissie
Met behandeling wordt in eerste instantie geprobeerd een complete remissie (CR), te bereiken. Bij een CR worden geen symptomen van AML meer waargenomen. Van een complete remissie (CR) is sprake als: -er minder dan 5% aan blasten in het beenmerg wordt vastgesteld; -er meer dan 1500/μL (1,5x109/L) granulocyten worden geteld; -er meer dan 100.000/μL (100x109/l) trombocyten worden aangetoond Dat betekent, dat er dus weer normale bloedwaarden worden geconstateerd, het beenmerg weer normaal is en er geen symptomen van actieve ziekte zijn Evenmin zijn er tekenen van leukemie elders in het lichaam.
Recidief
Nadat aanvankelijk een complete remissie is bereikt, is de AML na enige tijd weer teruggekomen.
Refractair
Dit betekent dat de leukemie ongevoelig is voor de behandeling. Er wordt helemaal geen remissie bereikt. Of bij een recidief reageert de leukemie niet op verdere behandeling.

Behandeling

Algemeen
De behandeling is er op gericht met intensieve chemotherapie (inductietherapie) een complete remissie (CR) te verkrijgen. De patiënten worden, voordat herstel intreedt, eerst vaak nog zieker doordat door de behandeling (gericht op uitroeiing van de leukemie) de activiteit van het beenmerg tijdelijk nog verder wordt onderdrukt. Het gevolg daarvan is, dat het aantal witte bloedcellen –met name de granulocyten– verder afneemt en het risico van infecties toeneemt. Het kan nodig zijn antibiotica te geven en soms is het ook nodig transfusies met rode bloedcellen en bloedplaatjes toe te dienen.
Voor patiënten met een ernstige neutropenie (vermindering van het aantal neutrofiele granulocyten) wordt vanwege het risico op infecties vaak preventief antimicrobiële therapie gegeven. Wanneer een remissie is bereikt, wordt aanvullende chemotherapie (consolidatiekuren/onderhoudskuren) gegeven gedurende enige weken tot enige maanden om de (onzichtbare) resterende leukemiecellen te vernietigen.Vaak ook wordt in dit stadium van de vervolgbehandeling een stamceltransplantatie gedaan om de resterende leukemiecellen uit te schakelen.
De behandeling bij AML is afhankelijk van het type AML, het type chromosomenafwijking (en), de leeftijd en de algehele conditie van de patiënt. De intensieve therapieën vergen zowel lichamelijk als geestelijk vaak veel van de patiënten en kunnen gepaard gaan met diverse, soms ernstige, bijwerkingen (bijvoorbeeld haarverlies, misselijkheid, diarree, infecties). Deze bijwerkingen kunnen voor een deel goed worden ondervangen met ondersteunende therapie (zoals medicijnen tegen misselijkheid en antibiotica tegen infecties).
Chemotherapie
De volgende cytostatica kunnen bij de inductietherapie worden ingezet:

intensieve doses Cytarabine

Cytarabine gecombineerd met Daunorubicin

Cytarabine met Idarubicine

Cytarabine met Daunorubicin en Thioguanine

Mitoxantrone met Etoposide

Daarnaast zijn er klinische studies met nieuwe middelen of combinaties van middelen. Cytarabine gecombineerd met Daunorubicine of Idarubicine bijvoorbeeld geeft bij volwassenen tot 60 jaar een kans op een CR in ongeveer 75 procent van de gevallen. Bij volwassenen van 60 jaar en ouder ligt deze kans lager en neemt dan proportioneel af tot vijftig procent.
Radiotherapie
Doel van radiotherapie is om door middel van bestraling de ongewenste groei van cellen te stoppen dan wel af te remmen. Dit gebeurt wanneer een ophoping van leukemiecellen aanleiding geeft tot ernstige klachten ter plaatse of omdat chemotherapie ter plaatse onvoldoende doordringt. Door de bestraling wordt de celkern met al het daarin opgesloten genetisch materiaal beschadigd (bijvoorbeeld in het geval van een ophoping van leukemie in het zenuwstelsel). Voorafgaand aan een stamceltransplantatie wordt soms een totale lichaamsbestraling gebruikt in combinatie met chemotherapie om het beenmerg met overgebleven leukemie van de patiënt te vernietigen. Zie voor meer informatie over radiotherapie ook: www.bestraling.com.
Intrathecale chemotherapie
Als de leukemiecellen via het centrale zenuwstelsel zijn doorgedrongen in de hersenen, wordt er intrathecale chemotherapie toegepast. Er wordt dan via het ruggemergkanaal cytostatica (cytarabine of methotrexaat, methotrexaat met diadreson of methotrexaat met prednison) in de hersenvloeistof ingebracht. Eventueel kan de therapie ook via een zgn. Ommaya reservoir plaatsvinden. Veelal wordt deze behandeling gecombineerd met radiotherapie.
Bij slechts een zeer gering gedeelte van de patiënten met AML ontwikkelt zich deze complicatie.
Immunotherapie
Men probeert hierbij met antilichamen (immoglobulinen) of afweercellen (immuuncellen) toegediend aan de patiënt het gevecht aan te gaan met de leukemiecellen. Er zijn een vijftal immoglobulinen: IgG, IgA, IgM, IgD en IgE. Na toediening aan de patiënt wordt het defensiesysteem –het immuunsysteem– van de patiënt aangezet om de leukemie cellen aan te vallen en te vernietigen. Als middelen in deze therapie kunnen worden gebruikt:

monoklonale antistoffen (stoffen geproduceerd door nakomelingen van één Blymfocyt, dus één kloon), gericht tegen de leukemiecellen.

recombinant lymfokinen, zoals interferonen (groep eiwitten, die de antivirale immuniteit verhogen en immuunreacties kunnen versterken om de activiteit van Tkillercellen en macrofagen te verhogen) en interleukinen (door cellen –in een reactie op stimulatiesignalen van antigenen– geproduceerde eiwitten).

bepaalde bloedcellen (T-cellen) met een verhoogde afweerreactie (cytoxiciteit) tegen de leukemiecellen

genetisch gemanipuleerde cellen

De therapie heeft nog een experimenteel karakter. Donor lymfocyten cellen worden wel regelmatig al als aanvullende therapie toegediend na een stamceltransplantatie van een donor. Deze donor lymfocyten werken via een afweerreactie tegen de leukemie en vallen de leukemie aan.
Stamceltransplantatie
Donortransplantatie na voorbehandeling met hoge dosis chemotherapie en/of totale lichaamsbestraling
Bij een stamceltransplantatie wordt het aangetaste beenmerg vervangen via een gezond transplantaat. Het aangetaste beenmerg wordt vernietigd met hoge doses cytostatica eventueel in combinatie met toepassing van radiotherapie. Dit is de klassieke donorbeenmergtransplantatie. Daarbij wordt geprobeerd eventuele in het lichaam overgebleven leukemiecellen met een zwaar bombardement van cytostatica en lichaamsbestraling definitief uit te roeien en de prognose te verbeteren. Een aantal jaren geleden haalde men de voor een transplantatie benodigde stamcellen altijd uit het beenmerg. Er was dus echt sprake van een beenmergtransplantatie. Tegenwoordig kunnen stamcellen ook –onder toediening van zgn. groeifactoren (hormonen)– uit het bloed worden gewonnen. Door de groeifactoren worden tijdelijk de stamcellen vanuit het beenmerg naar het bloed gedreven, zodat de stamcellen in het perifere bloed terecht komen. Aldaar kunnen zij door een techniek –leukaferese genaamd– worden “geoogst”. Via een machine worden hierbij stamcellen uit het bloed van de patiënt gehaald en die kunnen als transplantaat aan de patiënt worden gegeven. Het voordeel van deze methode is dat hierbij geen narcose nodig is. Het toedienen van stamcellen kan plaatsvinden door het oogsten van de stamcellen bij een passende donor, allogene transplantatie genaamd.