Leber opticusatrofie - LOA
Theodor Karl Gustav
von Leber
(1840-1917)
LOA is totaal iets anders dan amaurosis congenita van Leber (Lebers amaurosis) en idiopathische stellate neuroretinitis van Leber. Alle drie de aandoeningen staan ook wel bekend onder de naam "ziekte van Leber". Dit is verwarrend want zij hebben niets met elkaar te maken.
Kenmerken en Symptomen
LOA treedt voornamelijk op bij jonge mannen tussen de 18 en 35 jaar. In een
periode van enkele dagen tot enkele weken leidt de ziekte tot een
aanzienlijke vermindering van het gezichtsvermogen. Meestal is er na
ongeveer een half jaar sprake van stabilisatie en blijkt men nog 5 tot 10
procent van de oorspronkelijke gezichtsscherpte behouden te hebben.
Kenmerkend is dat vooral het centrum van het gezichtsveld wordt aangetast.
De meeste mensen zeggen daarom dat het lijkt alsof er een vlek in het midden
van oog zit maar dat zij met de randen nog redelijk wat kunnen zien.
Hoewel het hiervoor staande voor de meeste mensen met LOA geldt, is er ook
een grote groep mensen die van dit beeld afwijken. Ten eerste is er een
klein aantal vrouwen met LOA, terwijl lange tijd gedacht werd dat alleen
mannen de ziekte konden krijgen. Ten tweede zijn er veel mensen die jonger
waren dan 18 of ouder dan 35 jaar toen zij hun eerste klachten kregen. Ten
derde zijn er mensen met LOA die bijna blind of geheel blind zijn, maar er
zijn ook gevallen bekend bij wie het gedaalde gezichtsvermogen zich na
enkele maanden of jaren spontaan gedeeltelijk of volledig herstelt. Tot slot
is er een kleine groep mensen bij wie LOA gepaard gaat met loopstoornissen,
spraakstoornissen of andere neurologische verschijnselen.
Op dit moment is het (nog) niet mogelijk de aandoening met behulp van
geneesmiddelen te behandelen. Op het moment van schrijven van dit artikel
was de Universiteit van Newcastle in het Verenigd Koninkrijk en Duitsland
bezig met een proef met een mogelijk medicijn. Voorwaarde hierbij is dat met
inname van het medicijn begonnen wordt zo snel mogelijk nadat de
vermindering van het gezichtsvermogen begonnen is en de diagnose LOA is.
In Europa wordt een ziekte geclassificeerd als zeldzaam, wanneer deze bij
minder dan 5 op de 10.000 mensen voorkomt. In het geval van LOA komt het
voor op 2,3 per 100.000 mensen. De classificatie is dan ook zeer zeldzaam.
Genetica
Om een goed begrip te krijgen van de ziekte LOA, volgt nu eerst wat meer
informatie over erfelijkheid in het algemeen. Het menselijk lichaam is
opgebouwd uit miljoenen lichaamscellen en deze cellen zijn microscopisch
klein en daardoor alleen met een microscoop waarneembaar. Een lichaamscel
ziet er uit als een zakje dat met vocht gevuld is. In dat vocht drijven
allerlei structuren rond. Een van die structuren is de celkern. In de
celkern bevindt zich het erfelijke materiaal. Dit erfelijke materiaal wordt
DNA genoemd. Het erfelijke materiaal (het DNA) ligt in de vorm van 46 kleine
staafjes, chromosomen genaamd, in de celkern opgeslagen. De celkern van
iedere lichaamscel bevat dus 46 chromosomen. Die chromosomen hebben wij
oorspronkelijk van onze ouders gekregen, doordat de eicel en de zaadcel
waaruit ons lichaam is ontstaan elk een celkern met 23 chromosomen bezaten.
Toen de eicel (van de moeder) door de zaadcel (van de vader) werd bevrucht
ontstond er dus een cel met 23 + 23 = 46 chromosomen. Door middel van
celdeling ontstonden uit de bevruchte eicel eerst 2 nieuwe cellen, toen 4,
toen 8, toen 16, toen 32, enzovoorts, totdat zich uiteindelijk een geheel
nieuw lichaam ontwikkelde.
Voorafgaand aan iedere celdeling verdubbelen zich de 46 chromosomen in de
celkern tot 92. Tijdens de celdeling worden die 92 chromosomen dan weer
verdeeld over de twee nieuw te vormen cellen, zodat elke cel uiteindelijk
weer 46 chromosomen bevat. Het belangrijkste uit dit ingewikkelde verhaal is
dat een mens de helft van zijn erfelijke materiaal van de moeder en de
andere helft van de vader hebben gekregen. Dit heeft twee belangrijke
gevolgen. Wanneer zich op een van onze 46 chromosomen een fout bevindt,
betekent dat wij dat chromosoom van onze moeder of van onze vader kunnen
hebben gekregen. Omdat wij zelf ook weer de helft van ons erfelijke
materiaal aan elk van onze kinderen doorgeven, betekent dat (gemiddeld) de
helft van onze kinderen het chromosoom met de fout van ons zal krijgen.
Daarbij maakt het niet uit of wij de vader of de moeder zijn.
Het eigenaardige is nu dat het bovenstaande verhaal bij LOA niet klopt. Het
is namelijk al heel lang bekend dat mannen met LOA de ziekte nooit doorgeven
aan hun kinderen. LOA wordt dus uitsluitend door vrouwen doorgegeven, die
overigens zelf meestal niet aan de ziekte lijden; zij worden daarom
draagsters genoemd. Bij LOA maakt het dus wel degelijk uit of je vrouw of
man bent: een man geeft de ziekte niet door maar een vrouw wel. Hoe kan dat
nou?
Om deze vraag te beantwoorden, moet er eerst nog iets worden uitgelegd over
de opbouw van onze lichaamscellen. Behalve de celkern bevinden er zich nog
in andere structuren in onze lichaamscellen. Een van die structuren wordt
mitochondrion (meervoud: mitochondria) genoemd. Elke lichaamscel heeft
hiervan enkele tientallen exemplaren. De eicellen van de vrouw hebben ook
mitochondria. De enige lichaamscellen die geen mitochondria bezitten zijn de
zaadcellen van de man. Het is gebleken dat mitochondria een eigen stukje
erfelijk materiaal (DNA) bezitten en dat LOA wordt veroorzaakt door een fout
in dit mitochondriale DNA (mtDNA).
LOA is hierdoor een van de zeer weinige erfelijke ziekten die niet worden
veroorzaakt door een fout in het chromosomale DNA van de celkern. Het feit
dat de zaadcellen van de man geen mitochondria bezitten, en dus ook geen
mitochondriale DNA, verklaart waarom zij de ziekte nooit op hun kinderen
kunnen overdragen. Maar een vrouw die draagster is van LOA, geeft het altijd
aan al haar kinderen door, omdat al haar eicellen mitochondria (met
mitochondriale DNA) bezitten. Dit betekent niet dat daardoor alle
nakomelingen van een draagster LOA krijgen. Voor mannen is de kans om de
ziekte te krijgen 50 procent en voor vrouwen 5 tot 15 procent.
Uit onderzoek is duidelijk geworden dat het bij LOA niet gaat om één maar om
ten minste drie verschillende fouten in het mitochondriale DNA. Om ze van
elkaar te onderscheiden, hebben ze een nummer gekregen: 3460, 11778 en
14484. Deze fouten komen nooit tegelijkertijd voor. Iemand die behoort tot
een familie waarin LOA voorkomt, is dus drager van slechts een van die drie
fouten. Bovendien komt in iedere LOA-familie slechts een soort fout voor.
Iemand die drager is van bijvoorbeeld fout 3460 kan dus nooit een broer of
zus hebben met fout 11778 of 14484.
De ernst van de aandoening en de leeftijd waarop de eerste klachten ontstaan
kunnen tussen mensen aanzienlijk verschillen. Uit onderzoek in 1993 door de
arts R.J. Oostra (destijds arts-onderzoeker op het Interuniversitair
Oogheelkundig Instituut) is gebleken dat deze verschillen voor een groot
deel zijn terug te voeren op het nummer van de fout.
Mensen met LOA die drager zijn van fout 11778 krijgen gemiddeld rond hun
dertigste de eerste klachten en slechts 1 tot 2 procent van hen ondergaat
daarna spontaan herstel. Bij mensen met fout 14484 treden de eerste klachten
gemiddeld al rond het twintigste jaar op maar niet minder dan 50 procent van
hen ondergaat in de daaropvolgende maanden tot jaren spontaan gedeeltelijk
of geheel herstel van het gezichtsvermogen. Noot: Er zijn dus ook mensen met
LOA die fout 11778 hebben maar bij wie de klachten al op de kinderleeftijd
begonnen en mensen met fout 14484 bij wie de ziekte pas op hun zestigste
begon. Over fout 3460 is nog weinig bekend omdat er maar weinig patiënten
zijn die deze fout hebben.
Tot slot is er een kleine groep mensen met LOA die geen enkele van de
genoemde drie fouten hebben. Deze mensen bezitten dus een andere fout die
nog niet ontdekt is. Om het nog ingewikkelder te maken: er zijn ook nog
enkele andere fouten bekend (met de nummers 4216, 4917, 13708 en 15257) die
veel voorkomen bij mensen met LOA maar ook soms worden aangetroffen bij
mensen die niets met LOA te maken hebben. De betekenis van deze fouten voor
de ernst van de ziekte is nog onduidelijk.
Diagnose
De diagnose wordt gesteld door een oogarts. Deze bekijkt de oogzenuw met een
speciaal instrument, de oftalmoscoop. Bij LOA heeft de oogzenuw een witte of
blanke kleur. Dit geeft aan dat er een verlies van zenuwvezels in de
oogzenuw is opgetreden. De diagnose zal dan bevestigd worden. De oogarts kan
door middel van bloedonderzoek laten bepalen/bevestigen of iemand drager is
van één van genoemde mtDNA-fouten.