home

  

CNS Lymfom, primaire centraal zenuwstelsel lymfoom (PCNSL)

register

  

vormen van kanker

ten

 

 

 

  

Inleiding
Het primaire cerebrale, ofwel primaire centraal zenuwstelsel lymfoom (PCNSL) is een non-Hodgkin lymfoom, doorgaans van het B-cel type, dat per definitie uitsluitend in het centrale zenuwstelsel gelokaliseerd is. Met centrale zenuwstelsel wordt bedoeld hersenen, leptomeningen, ruggenmerg en oog. Hersenparenchymlaesies, als dan niet in combinatie met liquor en/of oog- lokalisatie, zijn de meest voorkomende verschijningsvorm. Het dient te worden onderscheiden van het secundaire czs lymfoom: een liquor en/of parenchymlokalisatie van een systemisch non-Hodgkin lymfoom, dat een andere presentatie kent en een andere behandeling behoeft. Het PCNSL is meestal een radio- en chemosensitieve tumor. Door behandeling kunnen zowel klinische symptomen als radiologische afwijkingen sterk afnemen of zelfs verdwijnen en langdurige remissies kunnen worden bereikt.

 

Epidemiologie en pathologie

  • Incidentie en risicofactoren
    Het PCNSL is een zeldzame tumor, echter in de laatste decaden is de incidentie om onduidelijke redenen vertienvoudigd tot ca. 3 per 1.000.000 per jaar. Er zijn geen bekende risicofactoren voor het ontstaan van PCNSL, behoudens congenitale of verworven immunosuppressie (bv infectie met HIV, orgaantransplantatie).

  • Etiologie
    Bij immunodeficiente patiënten ontstaat het PCNSL bijna altijd uit latente met Epstein-Barr virus (EBV) geïnfecteerde lymfocyten die door ontbrekende T suppressor cellen ongecontroleerd gaan prolifereren. Voor zover bekend speelt het EBV geen rol bij immunocompetente personen, bij wie de etiologie van het PCNSL onbekend is

  • Pathologie
    In 95% van de gevallen is het PCNSL een B-cel lymfoom met immunohistochemische expressie van B-celmarkers zoals CD 20 en CD 79a. Histologisch is meestal sprake van het grootcellige of grootcellig immunoblastische, intermediaire type volgens de Working Formulation klassificatie. Hoewel PCNSL doorgaans imponeert als een focaal of multifocaal proces wordt bij obductie vaak diffuse infiltratie van het lymfoom in de hersenen gevonden, ook in gebieden die radiologisch normaal lijken te zijn.

Klinische verschijnselen
De meest voorkomende lokalisatie van het PCNSL is de hersenen, waarbij het veelal een periventriculair of in het corpus callosum gelegen ruimte- innemend proces betreft dat in ca 40% van de patiënten multifocaal is. Klinische verschijnselen van het PCNSL zijn doorgaans passend bij een ruimte-innemend proces in de hersenen en kunnen zowel tekenen van verhoogde intracraniële druk zijn als cognitieve of focale symptomen. Cognitieve- en gedragsstoornissen komen relatief veel voor (meer dan 50% van de patienten) als gevolg van de lokalisatie van de tumor. Door snelle groei van de tumor zijn symptomen doorgaans
progressief in weken.

  • Leptomeningeaal lymfoom
    Bij 25-40% van de patiënten is tevens sprake van een liquor lokalisatie. Dit kan leiden tot hersenzenuwuitval of radiculaire symptomen maar is meestal asymptomatisch.

  • Intraoculair lymfoom
    Een intraoculair lymfoom wordt gevonden bij 5-20% van de PCNSL patiënten. Dit presenteert zich klinisch met een, meestal bilaterale, chronische uveitis met wazig zien en mouches volantes, maar is asymptomatisch in de helft van de gevallen.7 Geisoleerd intraoculair lymfoom kan maanden tot zelfs jaren voorafgaan aan symptomen van een intracerebraal lymfoom; het wordt gezien als een uiting van een PCZS lymfoom en niet van een lokalisatie van een systemisch lymfoom.

  • Overige lokalisaties
    Bij slechts 1-2% is sprake van een spinale lokalisatie, met daarbij passende klinische verschijnselen.8 Lymfoom lokalisaties buiten het zenuwstelsel komen slechts bij ca 3% van de patiënten voor.

Diagnostiek

  • Beeldvorming
    MRI van de hersenen toont in het klassieke geval 1 of meer ruimte innemende processen. In meer dan 90% van de gevallen kleuren deze diffuus aan met contrast, zij zijn vaak scherp omschreven en meestal diep periventriculair of in het corpus callosum gelokaliseerd. Het merendeel wordt omgeven door oedeem (85%) en er is slechts zelden sprake van centrale necrose, in tegenstelling tot het beeld bij een maligne glioom.3;5 Bij een kleine minderheid van de patienten is tevens of uitsluitend sprake van niet-aankleurende afwijkingen met hoog signaal op T2-gewogen MRI opnames. In geval van leptomeningeaal lymfoom kan diffuse leptomeningeale aankleuring gezien worden.
    Hoewel systemische lymfoom lokalisaties slechts bij ca. 3% voorkomen, wordt onderzoek hiernaar doorgaans wel verricht middels een CT van hals, thorax en abdomen alsmede beenmergonderzoek.

  • Bloedonderzoek.
    Dit is veelal normaal. Bij een minderheid van de patiënten wordt een verhoogd LDH aangetroffen.

  • Liquor diagnostiek
    De liquor is afwijkend bij tenminste 2/3 van de patiënten. De helft van de patiënten heeft een pleiocytose en een verhoogd eiwit wordt gezien bij 67%. Bij ca 25% van de patiënten kunnen lymfoomcellen worden aangetoond in de liquor met behulp van cytomorfologie en immunofenotypering.6Bij alle patiënten met een laesie verdacht voor een PCNSL dient indien mogelijk liquor onderzoek plaats te vinden ter stadiering en eventueel voor het stellen van de diagnose.

  • Oogheelkundig onderzoek.
    Met behulp van spleetlamp onderzoek kan ontsteking in het glasvocht of neerslag in de cornea worden aangetoond. Voorts kunnen bij funduscopie geel-oranje subretinale infiltraten worden gezien die pathognomonisch zijn voor primair intraoculair lymfoom. Middels pathologisch onderzoek van het glasvocht na vitrectomie kan dan soms de diagnose lymfoom gesteld worden. Patiënten met een laesie verdacht voor een PCNSL dienen oogheelkundig onderzocht te worden ter stadiering en eventueel voor het stellen van de diagnose. Omgekeerd dient bij patiënten met een primair oculair lymfoom analyse te worden gedaan naar
    lokalisaties elders in het centrale zenuwstelsel middels neurologisch onderzoek, MRIhersenen en liquor onderzoek.

  • Pathologisch anatomisch onderzoek
    Indien in liquor of glasvocht lymfoomcellen worden aangetoond kan een biopsie achterwege gelaten worden. In alle andere gevallen is een biopsie, indien mogelijk van de aankleurende laesie, noodzakelijk.

Prognostische factoren
Leeftijd is de belangrijkste prognostische factor zowel voor overleving als voor late toxiciteit van behandeling. Verder lijken klinische toestand (performance status volgens Karnofsky of WHO) en mogelijk verhoogd serum LDH, hoog liquor eiwit en diep gelegen processen slechte prognostische factoren te zijn.

 

Behandeling
Standaardbehandeling bij patiënten tot 60 jaar is MTX-bevattende chemotherapie gevolgd door radiotherapie van de schedelinhoud. Vanwege het risico op toxiciteit wordt in sommige, met name buitenlandse, centra, de radiotherapie achterwege gelaten of uitgesteld. Ook wordt, vanwege het hoge risico op late cognitieve achteruitgang, bij patiënten ouder dan 60 jaar de radiotherapie doorgaans weggelaten.

  • Corticosteroïden
    Corticosteroïden, met name dexamethason, kan een gunstig effect hebben zowel op de symptomen als op de tumor zelf. Bij lymfomen kunnen steroïden een lymfolytisch effect op de tumor hebben en bij ca. 40% van de patiënten treedt binnen enkele dagen (tijdelijk) significante afname of zelfs verdwijnen van de tumor op waardoor het soms niet meer mogelijk is de diagnose te stellen. Deze tumor afname is echter niet pathognomonisch voor een lymfoom: in de helft van de gevallen is sprake van een andere ziekte zoals MS, ADEM, of een inflammatoire of zelfs vasculaire aandoening. Voordat een zekere diagnose gesteld is zijn corticosteroïden dan ook relatief gecontraïndiceerd.

  • Operatie
    Chirurgie heeft geen plaats in de behandeling van het PCNSL behalve voor het verkrijgen van de diagnose: resectie verbetert de duur van de overleving niet.

  • Radiotherapie
    Radiotherapie verbetert de mediane overleving van 4 maanden met uitsluitend chirurgie naar 12-18 maanden, maar met slechts 3-4% 5-jaars overleving. Omdat PCNSL doorgaans een multifocale of diffuse ziekte is wordt de totale schedelinhoud bestraald met 40 – 50 Gray. Hogere bestralingsdoses en extra doses op het tumorgebied verbeteren de prognose niet.14 Belangrijkste nadeel is late toxiciteit, met name bestralingsencefalopatie. Deze wordt gezien bij 20% van de patiënten na 5-8 jaar en bij 80 % van de patiënten ouder dan 60 die meer dan 1 jaar overleven na behandeling.

  • Chemotherapie
    Behandeling met hooggedoseerde (>1,5 g/m2) intraveneus methotrexaat (MTX), al dan niet gecombineerd met intrathecaal MTX en andere cytostatica, lijkt een duidelijk effect op de overleving te hebben. Hoewel er geen gerandomiseerde studies zijn die radiotherapie met en zonder deze chemotherapie met elkaar vergelijken, zijn in diverse multi-center studies mediane overlevingen gevonden van 30-40 maanden met ca 30% 5 jaars overleving en lijkt genezing in een beperkt percentage van patiënten mogelijk. Dit gaat ten koste van een behandelingsgerelateerde toxiciteit van ca 10%. Het is nog niet duidelijk wat de beste
    combinatie van middelen is. Gunstige overlevingspercentages zijn ook gemeld na behandeling met uitsluitend chemotherapie en reservering van radiotherapie tot het optreden van een recidief. Ook hier
    zijn geen gerandomiseerde studies naar verricht. Twijfels over effectiviteit van radiotherapie wanneer eenmaal een recidief is opgetreden maken dat uitsluitend chemotherapie nog niet overal geaccepteerd wordt als standaardbehandeling.

Behandeling in het Erasmus MC
In het Daniel den Hoed oncologisch centrum van het Erasmus mc worden patiënten tot 60 jaar in een acceptabele conditie (WHO/ECOG 0-2) behandeld met 2 kuren MBVP chemotherapie volgens het EORTC schema (hdMTX, teniposide, BCNU, prednison en cytarabine en methotrexaat intrathecaal) gevolgd door radiotherapie van de schedelinhoud (40 Gy in fracties van max 1.8 Gy).17 Patiënten boven de 60 in een goede conditie worden met dezelfde chemotherapie behandeld: indien hierdoor een goede respons ontstaat wordt radiotherapie achterwege gelaten vanwege het grote risico op toxiciteit bij deze patiëntengroep. Patiënten in
een minder goede conditie worden alleen bestraald.