dengue, knokkelkoorts
tijgermug
tijgermug
tijgermug
tijgermug
verspreidingsgebied
denguepartikels
denguepartikels
Algemeen
Voor het eerst beschreven in 1780 is
knokkelkoorts meer dan tweehonderd jaar later weer een toenemend probleem
voor de volksgezondheid in alle gebieden waar de vector Aedes
aegypti voorkomt. In 1906 werd de overdracht door muggen aangetoond en in
1944 is het virus geïsoleerd. Tien jaar later werd voor het eerst het
ernstig verlopende syndroom dengue hemorragische koorts (DHF) beschreven. Nu
onderscheidt men daarvan ook nog het dengue shock syndroom (DSS).
Het denguevirus is een ‘arthopod-borne virus’ (arbovirus),
dat wil zeggen dat het virus door geleedpotige insecten wordt overgedragen.
De infectie wordt veroorzaakt door 4 op elkaar lijkende typen van het genus flavivirus, een subgroep van de arbovirussen. De 4 verschillende typen,
DEN-1 tot en met DEN-4, zijn onder andere te onderscheiden doordat ze leiden
tot productie van antistoffen in het menselijk lichaam die voor elk type
specifiek zijn (serotypen). Het denguevirus bevat enkelstrengs-RNA. Alle
serotypen kunnen klassieke dengue, dengue-hemorragische koorts en
dengueshocksyndroom veroorzaken. Toch lijkt de kans op het ontstaan van
dengue-hemorragische koorts groter bij het serotype DEN-2. Bovendien
lijken bepaalde typen virulenter te zijn dan andere, waardoor tussen de 4
serotypen concurrentie ontstaat.
De meest efficiënte vector van het denguevirus is de mug van het genus Aedes
aegypti; andere muggen van dit genus, zoals de Aedes albopictus
(Aziatische tijgermug) en de Aedes polynesienses, kunnen het virus echter
ook overbrengen (zie animatiefilm WHO ‘dengue transmission cycle’). De mug
steekt vooral overdag. De voortplanting vindt plaats in stilstaand water:
hierdoor breken bij veel regenval vaak dengue-epidemieën uit.
Menselijk bloed is besmettelijk voor anderen, bijvoorbeeld door middel van
transfusie, gedurende het viremische stadium dat 6 tot 18 uur voor de eerste
ziektesymptomen begint en eindigt bij het dalen van de koorts. In
Nederland wordt transfusiebloed niet gescreend op het denguevirus.
Besmettingsrisico wordt vermeden door donoren pas bloed te laten geven als
zij na ziekte tenminste 14 dagen koorts- en klachtenvrij zijn geweest
(persoonlijke communicatie: M.J. Wouters, hoofd donorartsen, Sanquin
Bloedbank Noordwest). Het is niet bekend of dengue van dieren op mensen kan
worden overgebracht via de mug; bij bepaalde apensoorten is het denguevirus
wel aantoonbaar in het bloed na besmetting.
Het virus komt het lichaam binnen door het speeksel van de mug. Zoals elk
flavivirus komt het denguevirus de cel binnen via receptor-gemedieerde
endocytose en fusie vanuit zuurhoudende endosomen (zie animatiefilm WHO
‘dengue viral replication’). De targetcellen van het denguevirus zijn de
dendritische cellen van het immuunsysteem. Deze kunnen na infectie hun
antigeenpresenterende functie niet meer goed uitvoeren en gaan dood.
Na een eerste infectie met het denguevirus volgt immuniteit voor het
betreffende serotype en is er sprake van kortdurende immuniteit voor de
andere serotypen. Raakt een patiënt een volgende keer geïnfecteerd met een
nieuw serotype, dan is de kans groter dat hij dengue-hemorragische koorts of
dengueshocksyndroom ontwikkelt. Hoewel dengue-hemorragische koorts en
dengueshocksyndroom ook beschreven zijn bij primaire infecties, heeft 90%
van de patiënten met dengue-hemorragische koorts of dengueshocksyndroom al
antistoffen tegen dengue. Deze grotere kans heeft waarschijnlijk te maken
met eerder gevormde antistoffen tegen dengue die binden aan het nieuwe
serotype; deze antistofviruscomplexen veroorzaken een heftigere respons van
het afweersysteem. Dit fenomeen heet ‘immune-enhancement’ of
‘antibody-dependent enhancement’. Kinderen tot 1 jaar oud kunnen bij een
primaire dengue-infectie dengue-hemorragische koorts ontwikkelen door de
aanwezigheid van dengue-antistoffen van de moeder.
Ziekte
Pathogenese
Virusreplicatie vindt vooral plaats in de mononucleaire fagocyten. Virus is, bij proefdieren, aangetoond in reticulo-endotheliale cellen van lever, milt en lymfklieren. In de huidlaesies bij de mens ziet men infiltratie van mononucleaire cellen, perivasculair oedeem en zwelling van de endotheelcellen van de kleine vaten.
DHF en DSS zijn immunopathologische processen die zich in 90% van de gevallen voordoen bij mensen die al antistoffen hebben tegen een type van het denguevirus (eerder zelf doorgemaakt of maternale antistoffen) en die nu opnieuw, maar met een ander type zijn geïnfecteerd.
Incubatieperiode
Twee tot vijftien dagen (meestal vijf tot zeven).
Ziekteverschijnselen
Dengue is een peracuut optredende koortsende ziekte (tot 41°C) met koude rillingen, hoofdpijn (met name retro-orbitaal), spier-, bot- en gewrichtspijn (met name lumbosacraal), algemene malaise, vaak gepaard gaande met een maculair exantheem op de eerste en tweede dag. De term 'knokkelkoorts' is afkomstig van de vaak karakteristieke gewrichtspijnen. Na de eerste ziektedagen treden gastro-intestinale en respiratoire klachten op (misselijkheid, braken, hoesten, keelpijn, smaakveranderingen). Met het dalen van de temperatuur verschijnt een maculopapulair (morbilliform) niet jeukend exantheem op romp en later op ledematen en gezicht. Handpalm en voetzool blijven veelal vrij. Herstel soms met schilfering. Tijdens de tweede exantheemfase treedt vaak ook weer een verhoging van de temperatuur op waardoor de typische bifasische curve ontstaat (zogenaamde zadelkoorts). Leucopenie met een relatieve lymfomonocytose, trombocytopenie en leverenzymstoornissen. Langdurige herstelfase.
DHF en DSS beginnen als een ongecompliceerde dengue maar na twee tot vijf dagen verslechtert de patiënt snel met het verschijnsel van een verhoogde bloedingsneiging (petechiën), neusbloedingen en/of shock. De letaliteit is indien onbehandeld 10%, met goede behandeling 1%. Herstel snel en volledig.
Verhoogde kans op ernstig beloop
Mensen met heterologe antistoffen.
Immuniteit
Homotypische immuniteit levenslang, kruisbescherming onvolledig en voorbijgaand waardoor meerdere heterotypische infecties bij eenzelfde persoon mogelijk zijn met name nu de vier typen ubiquitair zijn. Heterotypische infectie geeft verhoogde kans op DHF of DSS. Maternale antistoffen bieden homotypische bescherming.
Microbiologie
Verwekker
De verwekker is een van de vier types denguevirus (type 1-4), de meest voorkomende van alle flavivirussen. Flaviviridae zijn veroorzakers van door teken en muggen overdraagbare aandoeningen (voorheen groep B Arbovirussen) waaronder gele koorts en Japanse encefalitis. Alle vier de typen kunnen dengue, DHF en DSS veroorzaken. Virulentie factoren van het virus lijken ook een rol te spelen in het beloop van de infectie. Was de verspreiding van de vier typen voorheen regionaal, thans komen zij ubiquitair voor, waardoor de kans op het doorgemaakt hebben van heterologe dengue toeneemt.
Diagnostiek
Antigeen in serum of bloed door immunoassay, of het genoom met PCR. Isolatie van het virus kan in muggencellen en aantonen virus met specifieke immunofluorescentie met monoclonale antistofreagentia (niet in Nederland).
IgG en IgM antibodycapture ELISA, hemagglutinatieremming (HAR), neutralisatietest (na vijf tot zeven dagen), complementbinding (CBR na zeven tot veertien dagen). Afhankelijk van het reisgedrag kan het aantonen van een viervoudige titerstijging in gepaarde serummonsters gewenst zijn.
In Nederland kunnen antistoffen aangetoond worden in de volgende laboratoria voor virologie: het WHO Referentie Centrum voor Arbovirussen en Haemorrhagische koorts Virussen (Erasmus Universiteit, Dijkzigt, Rotterdam), het RIVM (immunofluorescentie), het AMC (immunofluorescentie) en het virologisch laboratorium Zuiderziekenhuis Rotterdam (immunofluorescentie en complementbindingsreactie).
Besmetting
Reservoir
Mens-mug (Aedes aegypti)-cyclus. In Zuidoost-Azië en West-Afrika bestaat ook een aap-mug-cyclus.
Besmettingsweg
Indirect via de steek van de overdag actieve mug A. aegyptien in mindere mate A. albo-pictus in stedelijke gebieden, ruraal soms lokaal andere Aedessoorten.
Besmettelijke periode
Patiënten zijn besmettelijk voor de mug gedurende de koorts.
Na het bloedmaal vindt virusreplicatie plaats in de mug gedurende zeven tot veertien dagen. Gedurende deze tijd is de mug nog niet infectieus, daarna levenslang.
Besmettelijkheid
Niet besmettelijk van mens op mens. Theoretisch zou bloed - bloedcontact tijdens de viremische fase overdracht kunnen geven. In de praktijk speelt dit geen enkele rol.
Van flaviviridae is bekend dat deze zes uur in aerosolen overleven en in bloed vermoedelijk langer. Meer specifieke gegevens over denguevirus ontbreken.
Verspreiding
Risicogroepen
Reizigers naar gebieden waar dengue voorkomt.
Verspreiding in de wereld
Gebieden waar de vector voorkomt zijn Zuidoost-Azië (dengue endemisch); Midden- en Zuid-Amerika, Caraïbisch gebied en Afrika (dengue epidemisch). De laatste decennia is er een toename van DHF met name in Azië en Midden-Amerika. De WHO schat dat over de gehele wereld jaarlijks 100x106 gevallen van dengue en 100.000 van DHF zijn. In 1995 zijn landen in Zuid- en Midden-Amerika getroffen door een grote epidemie met 200.000 gevallen, waarvan 5.000 DHF met 60 doden.
De toename in verspreiding heeft te maken met de toename van urbanisatie, internationaal verkeer van mensen in de incubatieperiode en afname van de effectiviteit van muggenbestrijding. (Het internationale transport van oude autobanden, met regenwater een ideale broedplaats voor de mug, zou een substantiële bijdrage hebben geleverd aan de intercontinentale verspreiding).
Voorkomen in Nederland
Dengue is een importziekte. In de laboratoriumsurveillance worden gemiddeld twintig gevallen per jaar geregistreerd. Het werkelijk aantal gevallen van dengue zal in werkelijkheid vele malen hoger zijn, omdat niet in alle gevallen laboratoriumdiagnostiek wordt verricht en de diagnose niet altijd zal worden overwogen. Daarnaast zullen reizigers gezien de korte incubatietijd de ziekte op reis doormaken.
Behandeling Symptomatisch. Geen salicylaten in verband met verhoogde bloedingneiging.